??? 國(guó)內(nèi)腫瘤免疫治療即將開(kāi)啟新篇章。近日，復(fù)星醫(yī)藥旗下復(fù)星凱特CAR-T產(chǎn)品FKC876（阿基侖賽注射液）的上市申請(qǐng)進(jìn)入行政審批階段，預(yù)計(jì)將在近期獲批，有望成為國(guó)內(nèi)首款CAR-T療法產(chǎn)品。近年來(lái)，作為新興領(lǐng)域，CAR-T成為全球研發(fā)熱點(diǎn)，中國(guó)的臨床試驗(yàn)數(shù)量已超過(guò)美國(guó)，處于“井噴”狀態(tài)，也迎來(lái)資本亦紛紛押注。
中國(guó)CAR-T療法走到商業(yè)化的“前夜”
近日，復(fù)星凱特的CD19 CAR-T療法益基利侖賽注射液在中國(guó)的上市申請(qǐng)?zhí)幱凇霸趯徟彪A段，有望于近期獲NMPA批準(zhǔn)上市。一旦獲批，這也被認(rèn)為是國(guó)內(nèi)首款、全球第四款獲批上市的CAR-T療法產(chǎn)品。這一“零的突破”消息一出即刷屏，中國(guó)CAR-T療法終于走到了商業(yè)化的“黎明前夜”。
CAR-T就是一種經(jīng)過(guò)基因修飾的T細(xì)胞，比普通T細(xì)胞定位攻擊腫瘤細(xì)胞的能力更強(qiáng)。與傳統(tǒng)的癌癥治療藥物不同，CAR-T 細(xì)胞療法主要是利用 T 細(xì)胞啟動(dòng)人體自然宿主防御機(jī)制。CAR-T通過(guò)向患者DNA中導(dǎo)入編碼CAR的基因?qū)細(xì)胞進(jìn)行修飾， T細(xì)胞增殖后回輸患者體內(nèi)表達(dá)CAR，就可以對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行殺傷。
CAR-T 可以在識(shí)別腫瘤抗原時(shí)無(wú)需主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的限制，能夠識(shí)別 MHC 非依賴(lài)型靶標(biāo)，同時(shí)通過(guò)共刺激性分子信號(hào)增強(qiáng) T 細(xì)胞免疫的殺傷性，從而克服由于腫瘤細(xì)胞下調(diào) MHC 表達(dá)或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸。
益基利侖賽注射液是吉利德/Kite制藥開(kāi)發(fā)的CD19CAR-T細(xì)胞注射液（商品名Yescarta）。2017年初，復(fù)星凱特從美國(guó)Kite Pharma引進(jìn)Yescarta，項(xiàng)目名稱(chēng)FKC876，獲得全部技術(shù)授權(quán)，并擁有其在中國(guó)包括香港、澳門(mén)的商業(yè)化權(quán)利。該產(chǎn)品將被開(kāi)發(fā)用于治療兩線(xiàn)或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤，包括：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL。
實(shí)際上，YESCARTA已經(jīng)進(jìn)軍歐美市場(chǎng)。2017年10月，YESCARTA獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)于美國(guó)上市，成為FDA批準(zhǔn)的首款針對(duì)特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞藥物。2018年8月，YESCARTA獲歐洲EMA（即歐洲藥品管理局）批準(zhǔn)于歐洲上市。
Kite Pharma公布的 ZUMA-1 II期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)顯示，101名難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者接受Yescarta治療并有機(jī)會(huì)完成兩年隨訪(fǎng)，最佳總緩解率為83%，完全緩解率達(dá)到了58%；中位隨訪(fǎng)15.1個(gè)月，有42%的受試者維持緩解，其中40%維持完全緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到11.1個(gè)月；中位隨訪(fǎng)27.1個(gè)月， 仍有39%的受試者維持緩解，其中37%維持完全緩解。這說(shuō)明在達(dá)到完全緩解后，Yescarta的療效可以持續(xù)。
全球已上市CAR-T競(jìng)爭(zhēng)格局
目前，全球共有三款獲批上市的CAR-T 細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品，包括 Kite 制藥的Yescarta和Tecartus以及諾華的Kymriah，三者均靶向 CD19。根據(jù)吉利德和諾華已公布的財(cái)務(wù)報(bào)告顯示，2019 年度，Yescarta、Kymriah全球銷(xiāo)售額分別約為 4.56 億美元、2.78 億美元。
對(duì)于傳統(tǒng)治療方法束手無(wú)策的癌癥患者，CAR-T提供了一種新的治療手段，并且展現(xiàn)出突破性療效，自體抗CD19-CAR-T細(xì)胞的臨床試驗(yàn)在成人和兒童r/r ALL患者中獲得了高達(dá)93%的緩解率，在r/r CLL患者中使用CAR-T細(xì)胞進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明，總有效率（ORR）高達(dá)75%，完全緩解（CR）高達(dá)66%，同樣CAR-T在一些淋巴瘤患者中也展現(xiàn)出前所未有的緩解率。
截至目前，目前全球市場(chǎng)共有366款CAR-T在研，3款CAR-T產(chǎn)品獲批上市。國(guó)內(nèi)方面，除了復(fù)星凱特外，僅藥明巨諾一家的CAR-T產(chǎn)品瑞基侖賽報(bào)上市。此外，有多個(gè)CAR-T處于臨床階段，其中南京傳奇的BCMA靶向CAR-T已于2020年8月被CDE納入突破性療法程序。
雖然歐美藥企在CAR-T領(lǐng)域走在前列，但中國(guó)藥企也在努力追趕，相信復(fù)星凱特Yescarta上市后將在CAR-T市場(chǎng)分一杯羹。后續(xù)有關(guān)CAR-T國(guó)內(nèi)藥企研發(fā)管線(xiàn)、商業(yè)化瓶頸等話(huà)題，請(qǐng)留意近期新康界推出的系列文章。