這位中國(guó)科學(xué)家竟把綠藻基因轉(zhuǎn)入人體治療疾病

由于北方的天氣開(kāi)始轉(zhuǎn)暖，小強(qiáng)開(kāi)始活躍起來(lái)。有天晚上進(jìn)門坐下來(lái)之后，發(fā)現(xiàn)門口趴著一只小強(qiáng)，一動(dòng)不動(dòng)。它顯然是受到開(kāi)門的驚嚇，本能的靜止下來(lái)，等到周圍的氣氛稍微正常，再伺機(jī)逃走。

在自然界中，有很多動(dòng)物都擁有這樣的本能，比如說(shuō)夜間行走在公路上的鹿，受到燈光的驚嚇，會(huì)停在馬路中間；外出覓食的老鼠，看到四處覓食的貓，也會(huì)因驚嚇而停下腳步。

科研人員對(duì)動(dòng)物的這些行為有極大的興趣，因?yàn)槿绻芘靼滓疬@些行為的機(jī)制，那么很多神經(jīng)性疾病就有望治愈了。于是科學(xué)家發(fā)明了一種可以操縱大腦的新技術(shù)，它可以讓小鼠在看到覓食的貓之后，仍舊能夠閑庭信步。這種操縱大腦的黑科技叫做光遺傳學(xué)（Optogenetics）。

大腦操縱術(shù)：在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，小鼠觸及其中一個(gè)光源會(huì)獲得激光激發(fā)的快感，因此小鼠為了獲得獎(jiǎng)勵(lì)，會(huì)不停的觸及那個(gè)光源；在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，小鼠聽(tīng)到讓它恐懼的聲音時(shí)，會(huì)突然呆住，如果激光刺激的區(qū)域不能激活克服恐懼的區(qū)域，小鼠會(huì)一直保持靜止；如果激光刺激的區(qū)域激活了克服恐懼的區(qū)域，小鼠會(huì)立馬若無(wú)其事的活動(dòng)起來(lái)，對(duì)恐懼的聲音沒(méi)有懼怕的跡象。

早在2002年，德國(guó)科學(xué)家Peter Hegemann團(tuán)隊(duì)在綠藻中發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)（Channelrhodopsin-1），這種蛋白質(zhì)分布在綠藻細(xì)胞的表面，可以將光信號(hào)轉(zhuǎn)換成電信號(hào)，指引綠藻游動(dòng)到光線充足的地方。Hegemann團(tuán)隊(duì)的這一重要研究成果，刊登在《科學(xué)》雜志上。

看到Hegemann團(tuán)隊(duì)的研究成果之后，Stanford神經(jīng)科學(xué)家Karl Deisseroth和同事Edward Boyden萌生的第一個(gè)念頭就是把這種蛋白定向轉(zhuǎn)到動(dòng)物的神經(jīng)細(xì)胞中，這樣就可以通過(guò)光照精準(zhǔn)的控制大腦的活動(dòng)。

于是，在Deisseroth、Boyden和張鋒的努力下，他們終于實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)激活特定神經(jīng)細(xì)胞。光遺傳學(xué)就這樣誕生了。2011年《自然·方法》將光遺傳學(xué)選為年度技術(shù)，2015年底，Deisseroth和Boyden共同獲得了生命科學(xué)重大突破獎(jiǎng)。

雖然光遺傳學(xué)技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室里被應(yīng)用的風(fēng)生水起，但是需要在被操縱的小鼠大腦植入光探頭和光纖，這一點(diǎn)嚴(yán)重制約了光遺傳學(xué)技術(shù)的臨床使用。這直接導(dǎo)致光遺傳學(xué)一直被限制在實(shí)驗(yàn)室里。

2016年，就職于美國(guó)韋恩州立大學(xué)和RetroSense Therapeutics的中國(guó)科學(xué)家潘卓華教授，以及其研究團(tuán)隊(duì)終于將這一革命性的技術(shù)帶到了臨床。

潘卓華教授

在RetroSense Therapeutics潘卓華教授的主導(dǎo)下，2016年2月底，一名因視網(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa，RP）喪失視力的Texas女性，已經(jīng)接受光遺傳學(xué)治療，成為光遺傳學(xué)治療的全球第一人。

RP是一種具有明顯遺傳傾向的慢性、進(jìn)行性視網(wǎng)膜色素上皮和光感受器的變性疾病。目前的研究表明，有100多種基因突變會(huì)引起RP。RP患者由于感光細(xì)胞受損，無(wú)法將光信號(hào)轉(zhuǎn)換成電信號(hào)，并通過(guò)神經(jīng)傳遞給大腦，所以看不見(jiàn)。目前因RP引起的失明還沒(méi)有有效的治療辦法。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)有超過(guò)100萬(wàn)的盲人，其中約10萬(wàn)盲人因?yàn)橐暰W(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa，RP）喪失視力。根據(jù)我國(guó)部分地區(qū)調(diào)查資料，RP群體患病率約為1/3500，總患病人數(shù)應(yīng)該在40萬(wàn)以上。

失明的小鼠只用通過(guò)不停地摸索，才能找到出口。而誘導(dǎo)視網(wǎng)膜中其他細(xì)胞具備感光能力，可以使因RP失明的小鼠感受到足夠的光，并走出迷宮。盡管復(fù)明的小鼠沒(méi)有辦法告訴研究人員它們看到了什么，但是從它們躲避障礙的行為上看，它們真是看見(jiàn)了。

RetroSense Therapeutics在本次治療中使用的藥物是RST-001，屬于基因治療藥物。即使用對(duì)人體無(wú)害的病毒，將綠藻的感光蛋白轉(zhuǎn)到眼睛特定的細(xì)胞中，使該細(xì)胞具備將光信號(hào)轉(zhuǎn)換成電信號(hào)的功能，頂替受損感光細(xì)胞的工作。由于目前沒(méi)有治療RP的藥物，因此RetroSense Therapeutics的RST-001被FDA授予“孤兒藥”稱號(hào)。

雖然光遺傳學(xué)的誕生不過(guò)十余年的時(shí)間，但是應(yīng)用的領(lǐng)域已經(jīng)非常廣泛。除了治療眼疾之外，目前另一個(gè)被看好的領(lǐng)域是疼痛的治療。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前疼痛已經(jīng)成為美國(guó)人民看醫(yī)生最常見(jiàn)的原因，美國(guó)每年在治療疼痛上的健康費(fèi)用超過(guò)6350億美元。對(duì)于很多疼痛，醫(yī)生都是素手無(wú)策。成立于2010年的Circuit Therapeutics，正是看準(zhǔn)了這一商機(jī)，打算利用光遺傳學(xué)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的精準(zhǔn)控制來(lái)治療疼痛。

如果Circuit Therapeutics使用光遺傳學(xué)治療疼痛奏效的話，那么在未來(lái)，醫(yī)生治療疼痛只需要在疼痛部位給患者注射攜帶感光蛋白的病毒，然后在光下照一照就不疼了。

目前除了RetroSense Therapeutics和Circuit Therapeutics之外，還有光遺傳學(xué)發(fā)明人、MIT神經(jīng)生物學(xué)教授Edward Boyden于2007年創(chuàng)辦的Eos Neuroscience，也在開(kāi)展光遺傳學(xué)治療眼部疾病及疼痛的臨床前研究。

當(dāng)然，由于眼睛是透光的，很多疼痛的部位也位于皮膚之下，因此失明和疼痛就成了現(xiàn)階段光遺傳學(xué)主要攻關(guān)的目標(biāo)。要想將這一技術(shù)運(yùn)用于帕金森、阿爾茲海默癥等神經(jīng)退行性疾病的治療，還需要發(fā)明一種取代光纖植入的辦法。

無(wú)論如何，讓我們先期待RetroSense Therapeutics的潘卓華教授團(tuán)隊(duì)的臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果。