首次從中國病人體內(nèi)分離出“青少年”HIV中和抗體

在一項(xiàng)新的研究中，來自中國疾病預(yù)防控制中心、北京大學(xué)、南開大學(xué)和美國斯克利普斯研究所(TSRI)等機(jī)構(gòu)的研究人員描述了有史以來首個(gè)在一類強(qiáng)效地抵抗HIV的免疫分子中發(fā)現(xiàn)的未成熟的或者說“青少年(teenage)”抗體。論文通信作者為TSRI生物學(xué)家Jiang Zhu和中國疾病預(yù)防控制中心艾滋病首席專家邵一鳴(Yiming Shao)。論文第一作者為TSRI研究員Yajing Chen、Leopold Kong(之前在TSRI，現(xiàn)在在美國國家衛(wèi)生研究院)、Linling He和中國疾病預(yù)防控制中心科學(xué)家Bin Ju、Jiandong Liu和Li Ren。

相關(guān)研究結(jié)果于2016年4月5日在線發(fā)表在Immunity期刊上，而且將作為封面文章發(fā)表，論文標(biāo)題為“Key gp120 Glycans Pose Roadblocks to the Rapid Development of VRC01-Class Antibodies in an HIV-1-Infected Chinese Donor”。

Zhu說，“這確實(shí)是首個(gè)例子說明我們?nèi)绾畏祷氐秸嬲脑缙陔A段來觀察這種抗體譜系(antibody lineage)是如何產(chǎn)生和能夠形成的。”

這種對抗HIV抗體的進(jìn)化和關(guān)鍵特征的新認(rèn)識可能有助研究人員設(shè)計(jì)一種抵抗AIDS(由HIV病毒導(dǎo)致的獲得性免疫缺陷綜合征，俗稱艾滋病)的疫苗。(相關(guān)新聞報(bào)道：Science：大多數(shù)人都有潛力產(chǎn)生廣泛中和HIV抗體，助推制定新的疫苗策略)

靶向HIV

HIV很難治療，這是因?yàn)檫@種病毒快速突變，而且有一套堅(jiān)固的防御機(jī)制---包括在它的包膜糖蛋白gp120表面上的多聚糖分子(glycan)保護(hù)物。這些糖蛋白是HIV病毒用來初步接觸和隨后感染人宿主細(xì)胞的結(jié)構(gòu)復(fù)合體。(相關(guān)新聞報(bào)道：Science：HIV重大突破!史上最詳細(xì)HIV包膜三維結(jié)構(gòu)出爐!)

因?yàn)?/SPAN>HIV對人免疫系統(tǒng)帶來重大挑戰(zhàn)，所以科學(xué)家們不能夠采用傳統(tǒng)方法設(shè)計(jì)疫苗。Zhu解釋道，相反，他們利用來自HIV陽性病人的罕見有效抗體作為向?qū)?，采?/SPAN>“反向工程(reverse engineer)”方法設(shè)計(jì)合適的候選疫苗。

這項(xiàng)新研究中所使用的抗體來自一名中國HIV病人。這名病人被科學(xué)家們稱為“精英(elite)”控制者，這意味著這名病人的免疫系統(tǒng)成功地產(chǎn)生具有一定抵抗HIV能力的抗體。

在中國疾病預(yù)防控制中心篩選上百名中國HIV病人中，這名病人屬于所評估的中和HIV能力前5%的群體。

從基因角度而言，在這名供者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的這種青少年抗體類似于VRC01級別抗體的成員。其中VRC01級別抗體是廣泛中和抗體，之所以如此命名，是因?yàn)樗鼈兡軌虬邢蜃饔糜诤芏?/SPAN>HIV毒株的關(guān)鍵性脆弱位點(diǎn)。

但是這種新發(fā)現(xiàn)的青少年抗體缺乏VRC01級別抗體的一個(gè)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征。Zhu說，“這種抗體有一種有些怪異的結(jié)構(gòu)特征。”

對這種青少年抗體的基因和結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步研究證實(shí)它是成熟VRC01級別抗體的前體分子，換言之，它代表著這類HIV殺傷性抗體進(jìn)化的一個(gè)中間階段。

Zhu將這種抗體稱作“青少年”抗體，并且說道，它給科學(xué)家們提供一種獨(dú)特的視角來認(rèn)識促進(jìn)免疫系統(tǒng)有效地靶向作用于HIV所需的步驟。

指導(dǎo)抗體開發(fā)

研究人員在5年多前研究來自這名中國病人的樣品，這項(xiàng)研究開始于2006年，當(dāng)時(shí)Zhu說，這種抗體在VRC01級別抗體進(jìn)化上處于“幼兒(toddler)”階段。每種樣品表明這種抗體處于不同的進(jìn)化階段，從而讓研究人員知道如何可能利用疫苗觸發(fā)這些抗體產(chǎn)生。

Zhu和他的同事們吃驚地發(fā)現(xiàn)這種抗體在2006年到2008年期間快速地進(jìn)化，獲得抵抗HIV所需的很多特征。之前的研究提示著VRC01級別抗體需要花費(fèi)長達(dá)10到15年的時(shí)間產(chǎn)生有用的特征，而這一發(fā)現(xiàn)有力地反駁了這一點(diǎn)。

Zhu說，這一發(fā)現(xiàn)是鼓舞人心的，這是因?yàn)?/SPAN>HIV疫苗也需要促進(jìn)人體快速地制造抗體。

當(dāng)設(shè)計(jì)自己的抗體時(shí)，研究人員也觀察到一種他們將不得不克服的障礙：相對于成熟的VRC01級別抗體，這種青少年VRC01級別抗體在一種位點(diǎn)上具有一種稍微較長的氨基酸鏈，而且這種氨基酸鏈與gp120糖蛋白表面上的多聚糖保護(hù)物發(fā)生沖突，從而阻止這種抗體有效地中和HIV病毒。

研究人員成功地調(diào)整這種未成熟的抗體而讓它變成一種廣泛中和抗體。Zhu說，“只有擁有這些VRC01級別抗體特征中的一些，一種青少年抗體就能夠變成HIV的殺手。”

研究人員也注意到這是首次從一名亞洲病人體內(nèi)分離出VRC01級別抗體，之前的VRC01級別抗體來自非洲人或白種人病人。這意味著不同遺傳背景的人們可能受益于一種利用人體制造VRC01級別抗體能力的疫苗。

Zhu說，“這對于開發(fā)一種通用的HIV疫苗可能是比較重要的。”