復旦找到抑制癌變的基因活性“開關(guān)”，新藥5年后將上市

“經(jīng)過5年的努力 ，基因活性調(diào)控的開關(guān)終于找到了，肺癌、乳腺癌等困擾人們健康的癌癥治療有了新思路。”近日，復旦大學生物醫(yī)學研究院（IBS）藍斐教授興奮地告訴澎湃新聞：“樂觀地估計，再過5年左右，根據(jù)這一研究而研制出的新藥將會上市。”

復旦大學生物醫(yī)學研究院（IBS）藍斐教授實驗室和施揚教授－石雨江教授實驗室合作取得的這一最前沿的新發(fā)現(xiàn)，于4月7日被全世界最權(quán)威的三大學術(shù)雜志之一的Cell雜志刊發(fā)。

上述研究發(fā)現(xiàn)，在癌細胞中，染色質(zhì)中的增強子失控，會過度強化附近癌基因的活性，導致細胞異常甚至癌變。研究同時發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)在該區(qū)域的蛋白質(zhì)RACK7和去甲基化酶KDM5C可以限制此類增強子的活性，使基因表達保持在正常范圍，從而抑制癌變。

基因突變并非生物體性狀改變唯一原因

半個多世紀前，科學家發(fā)現(xiàn)了DNA（脫氧核糖核酸）作為細胞中主要遺傳物質(zhì)的基礎(chǔ)，開啟了分子生物學的時代。DNA上攜帶著遺傳信息的片段，通常被稱為基因。

在漫長的進化過程中，DNA序列發(fā)生著緩慢的變異以適應著環(huán)境的變化。在很長一段時間里，學界依據(jù)達爾文的學說，認為生物體的性狀改變是由于基因突變和自然選擇造成的，這樣的改變劇烈且不可逆轉(zhuǎn)。

然而，真實情況下，生物體適應外部環(huán)境的速度遠高于基因突變速度，這說明很多生物學現(xiàn)象的變化速率遠高于DNA的變化頻率，僅靠DNA序列本身無法完全應付外部環(huán)境變化。

事實上，作為遺傳物質(zhì)載體的染色質(zhì)上還有另一種物質(zhì)——組蛋白。組蛋白纏繞著DNA鏈，支撐和保護著DNA。它們在穩(wěn)固基因組的同時，也調(diào)控著基因的表達：通過改變相關(guān)因子的活性來改變DNA信號的釋放，控制遺傳數(shù)據(jù)庫的輸出，進而調(diào)控生物體的外在性狀。

過去，學界普遍認為，組蛋白的作用就是穩(wěn)定DNA，不具太多研究價值。直到上世紀90年代末，研究者發(fā)現(xiàn)組蛋白上的化學修飾可能具備開關(guān)功能，能夠控制基因的活性，組蛋白修飾的重要性才因此被確定。

為基因活性找到調(diào)控“開關(guān)”

藍斐教授研究團隊和施揚教授-石雨江教授研究團隊的此次發(fā)現(xiàn)，就好比在組蛋白上為基因活性找到了一個調(diào)控“開關(guān)”。

組蛋白甲基化是一種普遍而關(guān)鍵的修飾形式，它的功能就像是為DNA“貼標簽”，來告訴基因組一段段特定的DNA序列如何編碼、有什么作用。此次研究的對象——發(fā)生在組蛋白H3第4位賴氨酸（H3K4）上的甲基化，就是用來標記該區(qū)段DNA活性的。該賴氨酸可出現(xiàn)多種甲基化狀態(tài)，一般認為其高甲基化態(tài)（H3K4me3）出現(xiàn)在基因的起始區(qū)，而低甲基化態(tài)（H3K4me1）則標記著增強子區(qū)。增強子雖然本身不是基因，但是對附近基因活性調(diào)節(jié)至關(guān)重要，增強子失控可直接導致其附近基因活性失控。

復旦大學的這項研究意外的發(fā)現(xiàn)，H3K4me3也能發(fā)生在增強子區(qū)，標記著增強子的過度活化狀態(tài)，并增強附近的癌基因活性和細胞轉(zhuǎn)移能力，易造成癌變。研究組順藤摸瓜，找到了一種名為RACK7的蛋白質(zhì)，它可以吸引名為KDM5C的組蛋白去甲基化酶，將原本的高甲基化狀態(tài)轉(zhuǎn)化成低甲基化狀態(tài)，使周圍的基因表達保持在正常范圍，從而阻止細胞癌變。

增強子活性調(diào)控機制可應用于癌癥治療

據(jù)藍斐介紹，這項研究早在2011年就已啟動，起初進展并不順利，“這個RACK7蛋白像是藏于通幽曲徑之中，我們知道那背后是壯麗的奇景，但始終不能得窺門徑”。直到2014年初，本論文的共同第一作者生物醫(yī)學研究院博士后沈宏杰和博士生徐文綺意外地發(fā)現(xiàn)“增強子過度活化態(tài)”并證明其與RACK7之間存在關(guān)聯(lián)，這才“摸準了脈”，之后的研究也水到渠成。

實際上，由于改變增強子活性比改變基因序列更容易實現(xiàn)，因此具備極大的應用前景，它已成為近年來表觀遺傳領(lǐng)域的一項研究熱點。只是在這項新發(fā)現(xiàn)以前，學界未意識到H3K4的甲基化動態(tài)變化發(fā)生在增強子上，因而并未發(fā)現(xiàn)該調(diào)控的具體機制。

值得一提的是，復旦、哈佛雙聘教授施揚正是組蛋白去甲基化領(lǐng)域的奠基人和開拓者之一。早在2004－2007年間，他與當時還在其實驗室開展研究的石雨江博士后和藍斐博士在國際上發(fā)現(xiàn)了首例組蛋白去甲基化酶LSD1和其它多類去甲基化酶，包括本項研究涉及到的KDM5C。去甲基化酶的發(fā)現(xiàn)，不僅證明了組蛋白甲基化是可逆的，也為甲基化修飾參與基因活性的動態(tài)調(diào)控奠定了理論基礎(chǔ)。

12年后，藍斐教授研究團隊和施揚教授-石雨江教授研究團隊的這項發(fā)現(xiàn)，又將該領(lǐng)域的研究向前推進了一步。藍斐笑言：“那時候只知道組蛋白甲基化是基因組上的‘標簽’，‘標簽’可貼上也可以撕去，但是很多‘標簽’的具體功能并不清楚。通過這些年的積累，已經(jīng)知道越來越多的‘標簽’是在做什么的，還知道是哪些因子在什么情況下在‘貼’和‘撕’它們的了。”

這項發(fā)現(xiàn)，不僅發(fā)現(xiàn)了表觀遺傳修飾對基因組信息進行自我調(diào)節(jié)的新規(guī)律、提出了“增強子過度活化態(tài)”理論，更重要的是它潛在的醫(yī)療價值：很多癌癥病例中存在RACK7和KDM5C突變現(xiàn)象，無法對增強子活性進行限制，使得本應保持低活性的基因異?；罨?。如今這一機制被揭示，不僅對癌癥發(fā)生提供了一種新的理論解釋，更可為癌癥的個性化治療提供新的藥物靶點和治療思路。