國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織安徽、湖北、河北省食品藥品監(jiān)督管理局分別對其行政區(qū)域內(nèi)滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)進行跟蹤檢查，發(fā)現(xiàn)安徽艾珂爾制藥有限公司、武漢五景藥業(yè)有限公司和石家莊格瑞藥業(yè)有限公司存在嚴重違法違規(guī)行為?，F(xiàn)通告如下：
一、安徽艾珂爾制藥有限公司存在的問題
（一）擅自改變生產(chǎn)工藝，編造批生產(chǎn)記錄。
該企業(yè)阿昔洛韋滴眼液、利巴韋林滴眼液等滴眼劑產(chǎn)品注冊申報的生產(chǎn)工藝為非無菌生產(chǎn)工藝，最終產(chǎn)品須經(jīng)流通蒸汽消毒滅菌。由于該企業(yè)滴眼劑包裝材料不能使用流通蒸汽消毒，企業(yè)擅自將生產(chǎn)工藝變更為無菌生產(chǎn)工藝，不進行最終滅菌，也未按法律法規(guī)要求提出補充申請。為掩蓋變更生產(chǎn)工藝的問題，企業(yè)編造阿昔洛韋滴眼液、利巴韋林滴眼液等批生產(chǎn)記錄生產(chǎn)流程卡和滅菌崗位記錄的滅菌數(shù)量、滅菌開始時間、升溫時間、滅菌時間、降溫時間、滅菌結束時間、操作人、復核人等數(shù)據(jù)。
（二）質量受權人、質量管理關鍵崗位相關人員不能充分履行崗位職責。
質量受權人未從事過滴眼劑、無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)和質量管理，不具備相應的專業(yè)知識。質量控制（QC）負責人不能獨立履行質量管理職責，未執(zhí)行利福平溶液片內(nèi)控質量標準，未進行環(huán)氧乙烷殘留量分析方法驗證。無菌檢查實驗室管理混亂，需陰涼儲存的培養(yǎng)基儲存在不具備陰涼儲存條件的器具清洗和滅菌間，對照菌種的傳代菌種與工作菌種混用。
（三）滴眼劑無菌操作及質量控制不嚴。
1．該企業(yè)滴眼劑瓶的密封件采取瓶嘴與瓶蓋旋蓋方式密封，未進行微生物浸入試驗，未驗證包裝容器完整性。
2．該企業(yè)滴眼劑瓶進行環(huán)氧乙烷滅菌時，采用三層聚酯塑料袋密封包裝，未驗證包裝形式及材料對環(huán)氧乙烷氣體滅菌效果的影響。
3．滅菌后的滴眼劑瓶的外包裝未經(jīng)消毒處理，直接經(jīng)物流通道進入B+A區(qū)域。
4．C級潔凈區(qū)無懸浮粒子和微生物日常動態(tài)監(jiān)測數(shù)據(jù)，未在關鍵操作完成后對表面和操作人員進行表面微生物監(jiān)測。
5．藥液除菌過濾系統(tǒng)除菌過濾器采用離線方式滅菌后安裝，未采取單向流保護措施，未對循環(huán)除菌過濾時的最大過濾容量進行驗證確認。
6．滴眼劑灌封設備采用壓縮空氣對滅菌后的滴眼劑瓶進行吹掃、灌裝，該企業(yè)未制定壓縮空氣質量標準。
二、武漢五景藥業(yè)有限公司存在的問題
（一）實驗室數(shù)據(jù)可靠性問題。
1．雙光束紫外分光光度計（TU-1901，ZJ08B-45）工作站無權限設置，可修改電腦系統(tǒng)時間，無審計追蹤功能，使用日志無備份、無歷史記錄。
2．編造、修改批檢驗記錄。色甘酸鈉滴眼液中間體同一批次產(chǎn)品出現(xiàn)多個檢驗記錄（“16010401”和“16010401改”）；批次（16010405）檢驗記錄查無實際生產(chǎn)記錄；多個批次（15070401、15070402、15070403）檢驗記錄的創(chuàng)建時間間隔極短，檢驗時間有重疊。
3．涉嫌實驗數(shù)據(jù)造假。硝酸毛果蕓香堿滴眼液（10ml:0.1g，批號13110401）中間產(chǎn)品含量測定項目中，對照品1-1、2-1和2-2圖譜的7個色譜峰保留時間、理論板數(shù)完全一致。
（二）生產(chǎn)管理問題。
1．涉嫌批生產(chǎn)記錄造假。2016年1月30日、1月31日、2月1日液體一車間D生產(chǎn)線共生產(chǎn)諾氟沙星滴眼液1批、酞丁胺滴眼液2批、色甘酸鈉滴眼液5批，其中多個批次的生產(chǎn)工序時間重疊，批生產(chǎn)記錄中相關設備與使用臺賬不符，原輔料配料/核料單與庫房領料單不符，崗位人員簽名與人員考勤記錄不符。
2．涉嫌驗證數(shù)據(jù)造假。液體一車間D生產(chǎn)線培養(yǎng)基無菌模擬灌裝試驗與個別產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄時間重疊，如培養(yǎng)基無菌模擬灌裝試驗再驗證報告（VR-PV004-03和VR-PV004-04）中，灌裝機A級層流塵埃粒子在線監(jiān)測時間分別與珍珠明目滴眼液（批號15040407）和硫酸新霉素滴眼液（批號15100401）的灌裝時間重疊。
（三）質量控制與質量保證問題。
1．涉嫌擅自改變生產(chǎn)工藝。2013年11月24日生產(chǎn)的硝酸毛果蕓香堿滴眼液（10ml：0.1g，批號13110401）未按現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程規(guī)定的批量（3萬支、5萬支）生產(chǎn)，實際生產(chǎn)批量為9萬支；企業(yè)滴眼劑生產(chǎn)由非無菌工藝變更為無菌工藝，內(nèi)包材聚丙烯瓶的滅菌方式由環(huán)氧乙烷滅菌改為Co60輻照滅菌，未納入變更管理；2013年12月1日起處方中的磷酸鹽緩沖劑變更為氫氧化鈉、EDTA-2Na，目前尚未提出補充申請。
2．質量受權人和質量管理人員不能正確履行崗位職責。檢查品種工藝規(guī)程（TS-PM1025-00，執(zhí)行時間2013年12月1日—2015年11月26日）中，成品質量標準未設置有關物質檢查項目，不符合《中華人民共和國藥典》（2010年版）第二增補本要求；2014年以來生產(chǎn)的檢查品種未進行持續(xù)穩(wěn)定性考察；未按計劃于2014年7月下旬實施不合格批次產(chǎn)品召回工作。
三、石家莊格瑞藥業(yè)有限公司存在的問題
（一）實驗室數(shù)據(jù)可靠性問題。
1．擅自修改工作站系統(tǒng)時間。高效液相色譜儀（型號：LC-2030，儀器編號：H269）工作站系統(tǒng)日志顯示，該企業(yè)曾于2016年4月22日將系統(tǒng)時間調整為2015年10月21日，之后再次調整回2016年4月22日。高效液相色譜儀（型號：LC-2030，儀器編號：H269）操作軟件數(shù)據(jù)顯示，命名為LG201509的文件內(nèi)容為2015年11月的內(nèi)容，創(chuàng)建時間為2015年10月28日。
2．實驗數(shù)據(jù)記錄造假。該企業(yè)氯霉素滴眼液（批號：150401）6個月的穩(wěn)定性試驗為檢驗員于11月6日調整計算機時間到2015年10月29至10月31日后補測。
（二）原始記錄數(shù)據(jù)丟失無法溯源。
1．氯霉素原料藥（批號：0091404003）檢驗原始記錄丟失。該批原料藥檢驗報告日期為2014年7月22日，檢驗日期為2014年7月21日。相關檢驗用儀器高效液相色譜儀（型號：Ultimate3000，儀器編號：H255）和天平無2014年7月份的儀器使用記錄；氣相色譜儀（型號：GC-2014C，儀器編號：H260）中無相應數(shù)據(jù)，無儀器使用記錄。
2．氣相色譜儀（儀器編號：H260）2014年工作站內(nèi)的數(shù)據(jù)丟失，且未備份。
（三）計算機化分析儀器未執(zhí)行授權管理。
高效液相色譜儀（儀器編號：H255、H269）、氣相色譜儀（儀器編號：H260）、原子吸收分光光度計（儀器編號：H246）的工作站操作員的界面均可以改動工作站時間。
四、安徽艾珂爾制藥有限公司、武漢五景藥業(yè)有限公司、石家莊格瑞藥業(yè)有限公司上述行為嚴重違反《中華人民共和國藥品管理法》和《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》等有關規(guī)定。國家食品藥品監(jiān)督管理總局要求安徽、湖北、河北省食品藥品監(jiān)督管理局收回上述三家企業(yè)的滴眼劑《藥品GMP證書》，監(jiān)督企業(yè)立即封存相關產(chǎn)品，責令企業(yè)召回已銷售產(chǎn)品，并對企業(yè)違法違規(guī)生產(chǎn)行為立案調查。
上述三家企業(yè)要嚴格按照《藥品召回管理辦法》規(guī)定，對所生產(chǎn)滴眼劑的生產(chǎn)、銷售及使用情況進行排查，查清所有有效期內(nèi)相關滴眼劑產(chǎn)品的批次、銷售流向，召回市場銷售的所有產(chǎn)品。相關情況應于2016年8月30日前向社會公布，并報國家食品藥品監(jiān)督管理總局。
各省（區(qū)、市）食品藥品監(jiān)管部門負責監(jiān)督本行政區(qū)域內(nèi)相關企業(yè)和單位配合做好上述藥品召回工作。安徽、湖北、河北省食品藥品監(jiān)督管理局應于2016年9月20日前將調查處理情況報告國家食品藥品監(jiān)督管理總局，其他?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)相關問題及時報告。
五、國家食品藥品監(jiān)督管理總局要求所有經(jīng)營、使用單位立即停止銷售和使用安徽艾珂爾制藥有限公司、武漢五景藥業(yè)有限公司、石家莊格瑞藥業(yè)有限公司所有滴眼劑產(chǎn)品，發(fā)現(xiàn)問題及時上報所在地省級食品藥品監(jiān)管部門。
六、各省（區(qū)、市）食品藥品監(jiān)管部門要立即組織對行政區(qū)域內(nèi)滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)開展專項檢查，重點檢查滴眼劑生產(chǎn)工藝是否與注冊申報的工藝相一致，以及生產(chǎn)管理、質量保證和質量控制、數(shù)據(jù)可靠性等方面，發(fā)現(xiàn)違法違規(guī)行為及時嚴肅處理。各地檢查情況于2016年9月20日前報國家食品藥品監(jiān)督管理總局。
國家食品藥品監(jiān)督管理總局將繼續(xù)組織對市場銷售的滴眼劑產(chǎn)品進行檢查和檢驗，一旦發(fā)現(xiàn)違法違規(guī)生產(chǎn)行為，將依法嚴肅查處。
特此通告。
食品藥品監(jiān)管總局
2016年8月18日