歐盟藥用輔料風(fēng)險評估指南生效

3月22日,對歐洲制藥行業(yè)來說是一個具有里程碑意義的日子。歐盟于2015年3月21日正式在2015/C95/02公報中發(fā)布了<關(guān)于對人用藥品中輔料通過正式風(fēng)險評估確定符合恰當(dāng)良好生產(chǎn)規(guī)范的指南>(以下簡稱<指南>),明確要求人用藥品的上市許可人(MAH)通過風(fēng)險評估,以確定制劑中所有輔料實施恰當(dāng)?shù)纳a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP),并規(guī)定了1年的實施過渡期。<指南>從今年3月22日開始正式生效,這對那些尚未開始此項工作的歐洲藥品上市許可人來說,將有可能會收到GMP審計官簽發(fā)的缺陷信。

????<指南>分為序言和正文兩部分,在200多字的序言中非常精煉地闡述了風(fēng)險評估和實施恰當(dāng)GMP之間的關(guān)系,明確要求了藥品上市許可人這一主體需承擔(dān)的責(zé)任,具體來說就是要把<指南>中的相關(guān)要求落實到具體的藥品質(zhì)量管理體系中。

????<指南>的正文分為四個章節(jié)。第一章主要明確了<指南>適用的范圍,其重要意義在于把輔料與原料藥、包裝材料在分類上予以明確分開,糾正了以往在質(zhì)量管理和法規(guī)監(jiān)管方面傾向于將輔料和原料藥等同的不科學(xué)做法。第二章是“基于輔料類型和用途決定恰當(dāng)?shù)?/SPAN>GMP”。該章節(jié)作為<指南>的核心部分,不僅要求上市許可人采用科學(xué)的風(fēng)險評估工具,如危害分析和關(guān)鍵控制點體系(HACCP),而且詳細(xì)列舉了需要評估的可能造成輔料質(zhì)量、安全性和功能性的風(fēng)險因素,評估范圍涵蓋了從生產(chǎn)源頭到制劑應(yīng)用的所有環(huán)節(jié)。這些需要考慮的因素包括:傳染性海綿狀腦病(TSE),受病毒污染的可能性,受微生物、內(nèi)毒素和熱源污染的可能性;任何來源于生產(chǎn)原材料、農(nóng)藥,來自生產(chǎn)過程的殘留溶劑和催化劑或由非專用設(shè)備的生產(chǎn)過程帶來的雜質(zhì);環(huán)境的控制、儲存和運輸條件包括冷鏈運輸;供應(yīng)鏈復(fù)雜性的考慮;輔料的穩(wěn)定性;包裝完整性的證據(jù)。此外,對上市許可人來說,評估風(fēng)險還需考慮輔料應(yīng)用的功能性,以及對藥品關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的潛在影響,其中包括藥品的劑型和服用要求,輔料在配方中的功能和使用比例,已知輔料可能的質(zhì)量缺陷和被低成本替換的風(fēng)險,輔料的每天攝取限量和輔料的成分組成,以及任何給患者安全帶來風(fēng)險的可能性。所有以上評估工作都必須文件化,并成為藥品質(zhì)量管理文件系統(tǒng)的組成部分。該章節(jié)還明確要求藥用輔料的GMP必須包含的16個基本部分,其中包括有效運行的制藥型質(zhì)量管理系統(tǒng),足夠的有資質(zhì)的合格工作人員,明確的人員工作職責(zé)和培訓(xùn)計劃,良好的場地和設(shè)備維護(hù),完整的質(zhì)量和生產(chǎn)運作文件系統(tǒng),對所有物料的狀態(tài)標(biāo)識和追溯系統(tǒng),對原料和服務(wù)提供商的選擇認(rèn)可程序,產(chǎn)品的質(zhì)量控制系統(tǒng)和獨立于生產(chǎn)部門的產(chǎn)品放行負(fù)責(zé)人制度,產(chǎn)品記錄的留存時間,外包服務(wù)必須簽署正式合同,有效運行投訴處理和產(chǎn)品召回程序,變更系統(tǒng),體系自檢程序和環(huán)境控制與存儲條件等。

????第三章和第四章與以上兩個章節(jié)環(huán)環(huán)相扣,共同構(gòu)成了藥用輔料風(fēng)險管理的系統(tǒng)流程。第三章為“確定輔料的風(fēng)險”。該章節(jié)重點要求輔料生產(chǎn)者需要根據(jù)確定的GMP要求結(jié)合自身情況進(jìn)行差距分析,并對所識別的差距進(jìn)行文件化。輔料生產(chǎn)者通過依據(jù)包含有風(fēng)險評估要求的標(biāo)準(zhǔn)(如國際藥用輔料聯(lián)盟制定的EXCiPACTGMP標(biāo)準(zhǔn))而獲得第三方認(rèn)證或者持有GMP證書,從而滿足上市許可人的評估要求。上市許可人應(yīng)該建立一系列風(fēng)險控制策略,對可接受的風(fēng)險必須有配套控制措施,確保對輔料風(fēng)險的有效管控。第四章為“確認(rèn)實施恰當(dāng)GMP”。該章節(jié)主要強調(diào)的是對風(fēng)險的動態(tài)管理,可謂<指南>的點睛之筆。通過差距分析,對風(fēng)險進(jìn)行識別、歸類和標(biāo)識,這些只是風(fēng)險評估過程的第一步,即評估已知風(fēng)險;但只有后續(xù)通過實施降低風(fēng)險行動,并定期根據(jù)科學(xué)和知識的發(fā)展進(jìn)行回顧,才構(gòu)成有效風(fēng)險管理的全流程,即控制未知風(fēng)險,動態(tài)化風(fēng)險管理是實現(xiàn)藥品質(zhì)量持續(xù)提升的關(guān)鍵。

????<指南>的頒布和實施是歐盟加強藥品質(zhì)量風(fēng)險監(jiān)管和保障藥品安全的具體行動,對全球制藥行業(yè)具有重要的示范和指導(dǎo)意義。<指南>為藥用輔料的生產(chǎn)者和使用者如何理解和實施“恰當(dāng)?shù)?/SPAN>”GMP給出了具體答案,并將這個在歐盟指令2011/62/EU的46(f)條款中較籠統(tǒng)的表述轉(zhuǎn)化成了可實施的質(zhì)量體系,具有較強的可操作性。藥品上市許可人作為責(zé)任主體,在保證輔料的生產(chǎn)、滿足GMP要求的基礎(chǔ)上,還需緊密結(jié)合輔料在藥品中的應(yīng)用,考慮增加相對應(yīng)的降低質(zhì)量風(fēng)險的管理措施,所有這些內(nèi)容為定義“恰當(dāng)?shù)?/SPAN>”GMP提供了堅實的科學(xué)基礎(chǔ)。